1931年春，创立毕节弘毅中学。

1942年2月，创建毕节县初级中学。

1950年，经毕节区行政公署改组毕节县立中学；4月，毕节弘毅中学与毕节县立中学合并，学校改名为贵州省毕节中学校。

1963年，学校改称贵州省毕节第一中学，被贵州省教育厅确定为贵州省10所重点中学之一。

1979年，学校被贵州省教育厅确定为贵州省15所重点中学之一。

2000年，初中停办，学校成为毕节市最早的独立高中。

2002年，学校被评为贵州省示范性高中、贵州省青少年科技教育活动特色学校。

2012年，学校更名为毕节市第一中学。

2012年9月26日，学校新校区开工仪式在双山新区幺塘村举行。

2015年9月，学校搬迁至毕节市金海湖经济开发区双山镇幺塘村。

2016年7月，学校入选全国青少年校园足球特色学校。

2017年9月，学校被贵州省教育厅评估为贵州省一类示范性高中。

2021年11月23日，学校被教育部办公厅认定为第三批全国中小学中华优秀传统文化传承学校。