创办初期

1920年9月21日，朱执信因革命事业牺牲。为纪念和表彰朱执信对革命的贡献，孙中山发起倡议建立私立执信学校，并自己先捐款一万元，接着派人到美国请华侨捐款。

1921年6月1日，私立执信学校正式筹办，孙中山指定廖仲恺、许崇清等人组成筹备委员会；10月1日，私立执信学校举行开学仪式，校址在越秀山南麓的应元书院旧址，廖奉恩任代理校长。

1922年，私立执信学校校舍遭陈炯明属下叛军破坏，迁至大北直街（今解放北路一带），修葺后迁回原址。；同时广州市开始筹划学校新校区，并收用先农坛荒地为执信学校新校址，位于广州市东郊东沙路（现执信路），包括细竹丝岗、螺岗、大眼岗，面积约142亩（约9公顷）。

1923年，私立执信学校开始招男学生。

1924年春，私立执信学校组织由李大钊、蔡元培、廖仲恺、何香凝、许崇清等人组成的校董会，并正式邀请曾醒任校长。曾校长在任内提出学校第一个校训“革命好学”。

1926年，私立执信学校新校区奠基动工。

1927年8月，私立执信学校新校区第一期建筑落成，学校迁入新校区。第一期校舍包括教学楼两座、宿舍一座、食堂一座，可容纳600余人。

1928年，学校更名为“私立执信女子中学”。

1929年，私立执信女子中学新建学生宿舍四座。

1932年，私立执信女子中学西关分校在西关宝华正中约（今荔湾区宝华路宝华正中约）开办，招初中和附小生。

1937年，私立执信女子中学西关分校停办；同时私立执信女子中学迁至南海西樵麦村（吉水村）。

1938年，私立执信女子中学迁至澳门南湾。

1940年，（伪）私立执信女子中学，在执信路开办。

1941年末至1942年，原迁到澳门的执信女子中学迁至韶关乐昌河南水。

1943年至1944年，因广东省立女子中学在疏散时丢失校印，师生亦散失，广东省府议决私立执信女中改制省立，原调拨给省立女中的经费转拨给省立执信女中，执信女子中学更名为“广东省立执信女子中学”，同时广东省政府委任林宝权为省立执信女子中学校长；后乐昌沦陷，学校迁至粤北韶关仁化恩村办学。

建国之后

1950年9月，根据教育部各级学校不再冠以国立、省立等字样的通知要求去掉“立”字，学校更名为“广东省执信女子中学”。

1953年，学校更名为“广州市第一女子中学”。

1957年，学校更名为“广州市执信女子中学”。

1966年，学校更名为“广州市五•七中学”（一度为“广州市红女中”）。

1969年，学校更名为“广州市第五十五中学”，恢复招收男学生；同年，广州市第五十五中学为响应广州市革委会“市区中学到远郊建立学农基地办分校”的指示，在现从化区太平镇格塘村建立分校。

1978年，学校更名为“广州市执信中学”，并被评定为广州市重点中学；10月，学校由广州市东山区革委会划归广州市教育局管辖；12月，学校在从化区太平镇格塘村的分校于党的十一届三中全会后被撤销。

1980年，学校被评定为广东省重点中学。

1994年，学校被评定为广东省一级学校。

2003年，为创建广东省国家级示范性普通高中，学校停招初中生。

2005年，学校撤销初中部。

2008年，学校被评定为广东省国家级示范性普通高中。

2011年，执信中学与广州市第109中学签订协议，决定合作共建办学；后与广州市第109中学初中联合招生，招收了2个电脑派位班和2个艺术特长生班。

2012年，广州市第109中学并入执信中学，成为广州市执信中学二沙岛校区。

2017年，执信中学教育集团成立；9月，广州市执信中学水荫路校区在广州白云中学旧址开办。

2020年7月，学校获评普通高中新课程新教材实施国家级示范校。

2021年9月，广州市执信中学天河校区开办。

2024年，学校获评“首批全国科学教育实验学校”。