开封市第二十五中学创建于1919年，原名河南省立开封女子中学，1954年改名为河南省开封市第一女子高级中学，成为省重点高中。1968年开始男女混合招生，遂改名为开封市第二十五中学。1934年 学校成立共青团女中支部。1937年建立了学校历史上第一个党组织——中共女中支部，学生王伯炎任书记。

1954年，学校更名为河南省立开封第一女子高中，成为省重点高中，也是教育部直接联系的全国八所重点中学之一。

1968年开始 男女混合招生，更名为开封市第二十五中学。自此直到2003年，她还是开封市一所市属重点高中。

2005年被评为全国文明单位和省级示范性普通高中。2014年被教育部评为全国教育系统先进集体。