私立育英中学

1927年，学校前身私立育英中学（前身是建于1916年的私立育英小学）始建，最初校址在驻马店市区京广铁路线以东，后几经迁移。

1938年，学校停办。

1940年，复校。

1941年春，迁至袁寨大院（驻马店市一高院内）。

1947年，增设两个高中班。

驻马店完全中学时期

1949年初，驻马店解放，改私立为公立，更名为驻马店初级中学。

1956年秋，学校更名为驻马店第一中学，初中发展到14个班，同年增设4个高中班。

确山一中时期

1957年，驻马店市改属确山，学校随着驻马店市的体制改变而改属确山。

1958年春，更名为确山第一中学。

1959年4月，经信阳专署文化教育局批准在现驻马店高中老校区建新校。

1961年11月，新校舍落成，高、初中部分为两校，高中部在刚刚落成的校舍上课，校名仍为确山第一中学；初中部在现驻马店市一高院内上课。

前驻马店高中时期

1963年春，校名更为驻马店高级中学。

1966年春，改属驻马店专员公署文教局直属学校。

1969年春，学校停办，学校教师被下放到农村劳动，校舍被地委党校占用。

驻马店四中时期

1971年，地委党校迁出，学校交由驻马店镇管理，同年4月开办驻马店四中。

1978年，高中恢复招生后初中解散。

后驻马店高中时期

“四人帮”粉碎后，学校恢复招生，于1978年春恢复为地区教育局直属，更名为河南省驻马店高级中学。

1978年、1979年，招收两届初中班，主要是教师子弟。

新驻马店高中时期

2004年，坐落于淮河大道的新校区建成并开始招生，学校形成了两个校区的格局。

2009年，在淮河大道新校区开设初中部（后被批准为驻马店市第二十中学）。

2014年，高中部全部在新校区招生、上课，初中部迁到解放大道老校区。

2016年，为了缓解市区高中学位压力，按照驻马店市委、市政府要求，解放大道老校区恢复高中部招生，学校再次形成新老两个校区的格局。