1926年，南京东南大学毕业生熊绍儒先生，创办黔西县立初级中学。

1938年，“黔西县立初级中学”经贵州省教育厅批准，易名为“贵州省立黔西初级中学”。

1942年，由安徽芜湖中学校长（教师救亡团团长胡朝惠）率领的教师刘国芳创办的“国立黔西中山中学高中班”与贵州省立黔西初级中学合并，易名为贵州省立黔西中学，贵州省立黔西中学成为完中。

1950年，省立黔西中学改为“黔西中学”。

1953年，学校被国家教育部确定为全省三所重点中学之一。

1957年，学校从县城原武官游击衙门（今二中处）迁至县城南门河畔新址。

1960年，改名为贵州省黔西第一中学。

1963年，学校被确定为贵州省10所重点中学之一。

1980年，被贵州省教委确认为贵州省24所重点中学之一。

1999年，学校停招初中生，扩招高中生，办成独立高中。

2004年，被评为毕节地区首批德育工作示范学校。

2006年，学校申示成功，被省教育厅确定为贵州省三类示范性普通高中。

2006年，被确定为贵州示范性普通高级中学。

2011年，更名为贵州省黔西第一中学。

2015年8月，成功升为贵州二类示范性普通高级中学。

2023年，学校顺利通过贵州省二类示范性普通高中复查评估；6月19日，学校搬迁至新校区（黔西市莲城街道南部新区同心大道）。