医院建于1998年，由上海市人民政府与世界健康基金会立项建设。2010年成为国内首家通过jci国际医院认证的儿童专科医院，2017年医院获批成为国家儿童医学中心，2018年问鼎上海市政府质量金奖，在2020年国家卫健委绩效“国考”中以总分927·6分蝉联全国儿童专科医院榜首。2020年12月31日，国家儿童医学中心张江院区破土动工。张江新院区将瞄准国际发展前沿，与比邻的复旦大学附属肿瘤医院、上海质子重离子医院等高水平医院一起构建全生命周期、全现代医疗技术、面向国内外的一流肿瘤诊治高地，将打造成为“上海版md anderson”。与此同时，也将与现有的儿中心陆家嘴院区实行一体化联动发展，立足上海、服务全国、面向世界，打造最具品质的儿科、最有温度的医院、最富贡献的国家儿童医学中心。

2023年4月6日，上海儿童医学中心贵州医院揭牌仪式暨贵州省人民医院观山湖院区开诊仪式在贵阳市举行。

2023年7月，上海儿童医学中心儿童影像技术创新研究中心正式揭牌成立。

2024年，上海将启用上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心张江院区，推进长三角一体化示范区儿童医院（上海市儿童医院青浦院区）重大项目建设。上海儿童医学中心张江院区2024年内将启用。

2024年9月，上海儿童医学中心蒙西分中心揭牌成立。

2024年9月，上海儿童医学中心心理卫生团队与上海交通大学心理学院联合设立了“空间与数学学习困难门诊”，该门诊于10月8日开放，每周二服务学习数学、物理、化学等感到困难的学生。

2025年2月18日，上海儿童医学中心海南医院妇儿分子医学实验室获批成为海南省重点实验室。

2025年4月14日，国家儿童医学中心、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心与澳门科技大学合作签约仪式隆重举行。此次合作旨在响应国家“健康中国”战略和粤港澳大湾区建设号召，推动医教协同与产研融合，为我国药学和儿科临床医学发展注入新动能。

2025年，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医生为13岁的终末期心衰患儿轩轩成功植入国产第三代磁悬浮人工心脏，这也是沪上首例儿童人工心脏植入手术。