1952年3月，筹建“西北军政委员会卫生部直属医院”。

1954年10月11日，正式命名为西安市中心医院。

1955年，经市卫生局批准，局属第一、二门诊部并入我院。

1959年6月，将西安市产科医院并入市中心医院，原产院旧址作为市中心医院产科住院部。

1959年，将市中心医院作西安市第二医学院附属医院，医院名称未变。

1965年12月，市医学检验站并入市中心医院。

1968年，动工建造北院门诊部，1972年工程竣工开诊，原门诊楼改建为病房使用。

1974年4月，经市卫生局批准，全省唯一的职业病科在市中心医院成立。

1978年1月，西安市血液病研究所成立于市中心医院。

1979年5月，市中心医院神经疾病研究室建立。

1993年3月13日，在市中心医院门诊举行了西安医科大学教学医院挂牌仪式。

1994年12月7日，医院召开庆祝医院命名40周年暨荣获卫生部三级甲等医院表彰大会，被颁发了“卫生部三级甲等医院”牌匾。

2010年3月，顺利通过三甲复审。

2021年，成立西安市中心医院消化病院。

2023年3月30日上午，西安市中心医院经开院区正式开诊，并举行试运营仪式。

2024年11月，西安市中心医院一站式结算中心成立；同月，西安市中心医院心理治疗中心成立。

2025年3月10日，西安市中心医院与青海省玉树州第三人民医院医联体合作协议签署暨揭牌仪式在西安市中心医院举行。