1909年，学校创立，初为乙种蚕桑学堂。

1945年，学校更名为颍上县立中学。

1954年，学校迁入慎城镇人民西路。

1956年，学校更名为颍上第一初级中学。

1958年，学校更名为颍上中学。

1969年，学校更名为颍上第一中学。

1985年，学校被被确定为阜阳地区重点中学。

2003年，学校被确定为安徽省示范高中。

2008年8月，学校城北新校正式动工兴建。

2011年9月，学校正式迁入安徽省阜阳市颍上县城北新区颍阳大道101号。