1864年，上海市第一人民医院（shanghai general hospital），是全国建院最早的综合性百年老院之一。

1877年，上海市第一人民医院更名为上海公济医院，

1966年，更名为上海市第一人民医院，

1981年，挂牌为上海市红十字医院，

1992年，上海市第一人民医院率先成为全国首批三级甲等综合性医院。

2002年，加冠上海交通大学附属第一人民医院；2022年，加冠上海交通大学医学院附属第一人民医院。

2006年，医院积极推进优质医疗资源均衡化，在松江区设立分部，开创医院发展新格局。

2019年，国家科技部、国家卫生健康委、中央军委后勤保障部、国家药监局联合发文，正式认定为国家眼部疾病临床医学研究中心的依托单位。

2023年，医院获批2个国家区域医疗中心——上海市第一人民医院蚌埠医院、上海市第一人民医院酒泉医院；获批1个省级区域医疗中心——上海市第一人民医院宁德医院。

2025年7月，经自然腔道诊疗机器人monarch在上海市第一人民医院胸外科正式“上岗”启用。